一、FDA 工厂审查全貌 FDA 作为美国健康与人类服务部（DHHS）的重要分支，肩负着监管全国药品、食品、生物制品、化妆品、兽药、医疗器械及诊断用品等的重任。对于医疗器械生产企业而言，QSR820（21 CFR 820）是必须严格遵守的质量管理体系法规。该法规依据产品风险等级，对不同类别的医疗器械生产企业进行抽查，以确保企业符合 FDA 的相关法规要求。一般而言，一类产品约 4 年抽查一次，二、三类产品约 3 年抽查一次。然而，若企业产品在海关出现问题或在美国发生不良事件，抽查频次则会相应增加。 2024 年 1 月 31 日，FDA 发布了《质量管理体系法规（QMSR）最终规则》，对《质量体系法规（QSR）》（21 CFR 820）中的器械现行良好生产规范（CGMP）要求进行了修订，纳入了国际标准化组织（ISO）制定的医疗器械质量管理体系国际标准 ISO 13485:2016。这一变化标志着 FDA 对医疗器械质量管理体系的要求与国际标准进一步接轨。 近年来，中国制造商在美国以外的国际市场中，被抽样量一直位居全球首位。目前，中国在 FDA 注册的制造商约有 4500 家，每年的抽查概率在 2% - 3% 之间。通常，FDA 工厂审查由 1 名审查员进行为期 4 天的现场审查，且制造商无需承担任何审查费用。   二、FDA 海外监督检查目的 FDA 开展海外监督检查的核心目的在于：在产品抵达美国之前，识别潜在的医疗器械问题；判定企业设施对 FDA 相关要求和医疗器械标准的合规状态，从而帮助 FDA 决定医疗器械是否允许进入美国；同时，确保 FDA 所监管的医疗器械符合美国的各项规定。这些常规检查虽不属于突发公共卫生事件的一部分，但却是 FDA 确保向美国出口医疗器械的企业设施及其产品符合美国规定的重要手段。值得注意的是，这些检查旨在评估企业设施是否遵守适用的美国法律，而非评估相关主管部门的医疗器械安全系统，因此与系统审查有所区别。所有审查均由美国 FDA 的工作人员执行，无论其族裔，他们均代表美国政府的利益。   三、FDA 选择检查对象的标准 FDA检查的法规依据： 制药：21 CFR 210&211 (GMP) 器械：21 CFR 820 (QSR820), 21 CFR 803 (MDR医疗器械不良反应报告),  21CFR 801 (标签), 21CFR 806（医疗器械纠正与移除报告），21 CFR 807 (510K注册)   医疗器械QSIT质量体系检查技术 ²  7大子系统其中4个关键子系统： 管理控制、纠正和预防措施（CAPA）（具有辅助的医疗器械报告系统、纠正和移除系统、医疗器械记录系统）、设计控制、生产和过程控制（P&PC）（具有辅助的灭菌过程控制系统）。 ²  此手册是调查者和其它FDA职员的参考资料，文件不约束FDA，也不对任何个人进行授权、获益和豁免。   四、FDA 工厂审查周期 FDA 在各国检查时间长度 ：FDA 会在一年中安排到某一国家进行多个检查行程，每个检查行程通常持续三到四周。 四周检查期内检查医疗企业设施数量      ：在三到四周的时间里，一次检查行程可能包含四个或更多医疗企业设施。 每次医疗企业设施检查时长      ： 制药：2名审查员（1名生物化学制药背景、1名质量体系专家），4-5个工作日； 器械：一类二类器械均为1名审查员；三类器械为1名或2名审查员，4-5个工作日   五、收到 FDA 验厂通知后的应对措施 当中国制造商收到美国 FDA 的审查通知时，通常会高度重视并积极应对，动员内外部力量和资源以确保审查顺利进行。然而，也有部分制造商因不了解审查的重要性，未能给予足够重视，从而陷入被动局面。 FDA 通知医疗企业设施检查后的流程 ：企业需首先回复确认已收到      FDA 的检查通知。在确认已知悉检查意图后，FDA 会再次通过信函联系企业，详细说明拟检查日期及后勤信息，包括是否安排翻译、生产、加工、包装或存储设施的完整和实际地址、相关负责人的联系方式等。主管部门将获得此通知副本。检查安排确定后，FDA 会与主管部门分享最终行程计划。若企业设施未能回复 FDA 的检查通知，其产品将可能被拒绝进入美国。 是否可以拒绝 FDA 审查通知 ：如果医疗企业（如海外工厂、仓库或其他设施）拒绝接受FDA检查，FDA 可拒绝该医疗企业进入美国市场。当 FDA 被拒绝执行检查时，将考虑所有监管选项，以判定相关产品是否符合被拒绝进入美国贸易市场的条件。FDA 可采取的措施包括：将该企业列入进口警告名单中；增加采样和 / 或检测；拒绝入境；或其他监管、司法和行政措施。若企业设施未能对 FDA 计划检查的通知进行回应，FDA 即可将其视为该已经拒绝检查，从而导致产品被拒绝进入美国。   六、FDA 工厂检查的充分准备 FDA 工厂检查应成为企业短期内的工作重心，全方位的准备至关重要。 确定检查范围和目的：明确 FDA 来访的原因，是例行检查、警告信后的复查还是有人举报。同时，回顾之前 FDA 检查的结果，包括有无 483 / EIR 报告的结论及回复是否认可。 调查审查员背景：通过各种渠道搜集审查员的背景信息，如学历、经历、个性、年龄、特长、近期行程等，并审查其开过的所有 483 表或警告信，以了解其检查特点。 人员准备 ： 确定 “发言人” ：选择英语流利、熟悉公司质量体系和 FDA 法规的人员作为主要与 FDA 官员沟通的 “发言人”。 组建审查准备小组 ;负责及时跟进公司准备工作的进度，组织各部门人员进行 FDA 工厂检查准备工作的相关培训。 明确分工:确定审查期间陪同人员和接待人员的名单及分工。 硬件准备:包括厂房、生产设备、生产工艺装备、器具、实验室设备、仓库设施的检修及更新，以及厂区环境卫生的维护和审查活动场所（会议室）、厕所的准备。 资料准备 ； 1.      工厂简介(PPT)； 2.      近三年出口美国的订单清单； 3.      质量手册； 4.      程序文件； 5.      近三年批记录(DHR)； 6.      主文档DMR、设计历史文档DHF； 7.      培训记录； 8.      供应商资料； 9.      内审/管审资料； 10.    工艺验证、设备确认资料； 11.    生产设备和测量设备资料； 12.    近三年变更清单； 13.    近三年CAPA清单及记录； 14.    近三年不合格品清单及记录。 15.    近三年反馈及抱怨清单及记录 行政事务准备 ： ²  及时回复 ：收到 FDA 工厂检查通知后，应在一周内书面回复。 ²  协助办理邀请信和签证 ：为审查员提供必要的协助。 ²  预定酒店和安排交通 ：帮助审查员预定酒店（中小城市需要提前确定酒店是否接受国外信用卡等），并安排好交通。 ²  时间安排 ：作好审查期间的时间安排。 ²  环境卫生 ：注意厂区环境卫生。 七、FDA 工厂检查与检查员的应审技巧 与审查员交流的正确方式： 1)        快速反应 ：审查开始后审查员情绪一般较好，此时要认真倾听其提出的问题，听不懂不要装懂，务必听懂后再回答。所需材料尽量第一时间送到，若需要时间查找，记录在本子上并安排相应人员去找。文件找来后在本子上做好标记，展现文档控制的基本素养。同时，尽可能快地回答审查员的问题和提供文件，全天候陪护审查人员，使其在指定地点内活动，并为其准备文件清单，尽量一次提供多份文件供其检查。 2)        保持坦诚开放态度 ：一旦被发现证据确凿的问题不要再辩解，但切忌主动交代问题或展示内部自查报告。在保持对 FDA 审查员的诚恳和礼貌的前提下，能少说尽量少说，懂得保护自己。 主动引导检查重心： 1)        适度引导 ：仔细观察审查员的表现，发现其优势和劣势后可适度进行引导和规避。例如，提供一份不痛不痒的内部自查报告，将其引向不擅长的领域或企业做得非常好的地方，从而规避审查员擅长的领域或企业有明显缺陷的地方。 2)        消耗审查员时间 ：FDA 审查员一般只有几天时间在工厂，可有意无意地耗费其时间。例如，用 PPT 进行公司详细介绍，然后带领审查员详细参观生产过程。由于审查员对具体器械的生产过程不是非常了解，详细介绍一方面显示专业，另一方面也利用参观厂房耗费一些时间。 3)        准备好案例 ：有的审查员会问 “xxx 方面的文件及案例找一份给我看一下”，此时直接递上事先精选过的完美案例。 规避严重缺陷： 不主动承认故意造假 ：企业事先准备FDA工厂审查文件时，一定要仔细再仔细判别哪些文件可能会被指出故意造假的嫌疑，尽可能的事先排除掉。 尽力减少 483 ：审查员发现缺陷时，尽力与其沟通，提供足够的证据来劝说审查员放弃将此列为 observation。末次会议上要认真阅读 483 表，有不同意见时要坚决提出，尽量抓住机会在审查员离开前，对缺陷进行解释。   八、FDA 工厂审查的直接后果 FDA 工厂审查的直接结果有三种，分别是 NAI、VAI 和 OAI。 NAI（No Action Indicated） ：表示在 FDA 工厂审查时，没有开出任何书面形式的不符合项，也可称为 “零 483”。 VAI（Voluntary Action Indicated）      ：表示在 FDA 工厂审查时，FDA 审查员发现了工厂的管理系统有违背 FDA 的质量体系法规的内容，进而开具了书面形式的不符合项，也可开具了      “483”。“483” 的个数可能是 1 个，也可能是 20 个或更多。只要工厂按照 FDA 的要求积极整改，提供充分的证据，都不会导致更多后果。 OAI（Official Action Indicated）      ：表示在 FDA 工厂审查时，FDA 审查员发现了工厂管理系统存在严重违背 FDA 的质量体系法规的内容，或者是没有能够按照 FDA 的要求对于 VAI 进行及时充分的整改，而开具的警告信（Warning Letter）。如果仅仅是开具了警告信而没有上 Import Alert，制造商的产品依然可以出口，但警告信会公布在 FDA      官网上，会影响美国客户对制造商的信心，必须尽快采取措施解除。   九、深圳瑞恩尼咨询公司的专业助力 深圳瑞恩尼咨询公司凭借 18 年的 FDA 审厂辅导经验，已成功帮助 50 多家企业通过 FDA 审厂（其中零缺陷多家）。我们的服务优势显著： 专业团队：由经验丰富的 FDA 法规专家组成，熟悉 FDA工厂检查流程和重点。 一站式服务：从前期差距评估到整改计划制定、实施及后续跟进，提供全程陪伴。 高效沟通：提供专业翻译和现场支持，确保与 FDA 审查员的顺畅沟通。 模拟检查 ：通过模拟 FDA 检查，提前发现并解决潜在问题。   十、经验分享 重视数据完整性：严格遵循 “数据逻辑上下游链条可追溯” 原则，确保数据的真实性和完整性。 强化记录管理 ：确保所有记录清晰、完整、可追溯，避免涂改或后补数据。 加强人员培训 ：定期开展 FDA 法规和数据完整性培训，增强员工的合规意识。 模拟检查与自检 ：在 FDA 检查前，进行模拟检查，提前发现潜在问题并进行整改。 高效沟通与快速响应 ：在 FDA 检查期间，积极与审查员沟通，展示整改的决心和能力。 选择深圳瑞恩尼咨询，让 FDA 审厂警告信整改变得简单高效。我们致力于帮助企业建立完善的质量管理体系，确保合规运营，助力企业发展。  

在当今全球化的商业舞台上，企业的产品和服务不仅要满足国内市场的需求，更要跨越国界，赢得国际市场的认可。欧盟作为一个庞大的经济体，对产品质量、安全性和环保标准有着严格的要求。这就引出了一个重要的认证——CE认证。作为专业的CE认证咨询顾问，我深知这一认证对于企业意味着什么，以及如何帮助它们顺利获得这一“通行证”。   CE认证，全称为Conformité Européenne，是制造商宣告其产品符合欧盟健康、安全和环境保护要求的一种自我声明。它不仅仅是一个标志，更是企业进入欧洲市场的敲门砖。通过CE认证的产品，意味着它们已经通过了严格的测试和评估，可以在欧洲经济区（EEA）自由流通。   对于许多中国企业来说，CE认证不再是可选项，而是必答题。随着中欧贸易的蓬勃发展，越来越多的中国产品涌向欧洲市场。但要想在这个竞争激烈的环境中脱颖而出，仅仅依靠价格优势已远远不够。获得CE认证，不仅能证明产品的质量和安全性，还能提升品牌形象，增强消费者的信任感。   企业如何获得CE认证呢？首先，需要明确产品是否属于CE认证的范畴。不同的产品类别对应着不同的指令和标准。例如，电子产品需要符合电磁兼容性指令，而医疗设备则需遵循更为严格的医疗器械指令。了解这些差异，是制定认证策略的第一步。   接下来，企业需要进行产品测试。这一步至关重要，因为它直接关系到产品是否能通过认证。测试通常由独立的第三方实验室进行，以确保结果的公正性和准确性。根据测试报告，制造商可以判断产品是否符合相关的欧盟指令和协调标准。   除了测试，文档准备也是不可忽视的环节。企业需要准备详细的技术文件，包括用户手册、设计图纸、风险评估报告等。这些文件将提交给认证机构进行审核，以证明企业已经采取了必要的措施来确保产品的合规性。   一旦产品测试通过且文档齐全，制造商就可以签署欧盟符合性声明或获取认证证书。这标志着产品已经正式获得了CE标记的权利。然而，值得注意的是，CE标志的使用权归制造商所有，而不是认证机构颁发。这意味着企业在享受认证带来的便利的同时，也承担着相应的责任和义务。   获得CE认证后，企业可以利用这一优势，大力推广其产品在国际市场上的知名度和影响力。CE标志不仅是一种质量保证的象征，更是企业实力和信誉的体现。它可以帮助企业打开欧洲市场的大门，同时也能提升其他国际市场的竞争力。   CE认证还可以作为企业内部质量控制和管理水平提升的动力。为了满足欧盟的标准要求，企业必须不断改进产品设计、生产工艺和服务流程。这种持续改进的过程将促使企业在质量管理、技术创新和品牌建设等方面实现质的飞跃。   CE认证不仅是企业进入欧洲市场的必备条件，更是提升产品质量、增强品牌信誉的重要工具。作为专业的CE认证咨询顾问，我致力于帮助企业理解并满足欧盟的标准要求，顺利完成认证流程。让我们携手合作，共同开启企业的国际化征程吧！    

在当今社会，健康与医疗安全已经成为了公众关注的焦点。在这个背景下，FDA（美国食品药品监督管理局）对制药工厂的检查显得尤为重要。这些检查不仅是对药品生产过程的一种监督，更是确保药品安全性和有效性的重要手段。   FDA工厂检查的核心目的在于验证药品生产是否遵循了既定的质量标准和法规要求。这一过程包括对生产设备、原材料、生产工艺、质量控制以及员工培训等各个方面的审查。通过这些严格的检查，FDA能够确保市面上流通的药品是安全且有效的，从而保护消费者的健康不受损害。   随着科技的进步和人们对健康意识的提高，FDA的检查标准也在不断地提升。这意味着制药企业必须投入更多的资源和精力来满足日益严格的监管要求。例如，为了确保数据的透明性和可追溯性，许多制药公司已经开始采用先进的信息技术系统来管理其生产和供应链流程。   高标准的监管也给制药行业带来了不小的挑战。一方面，企业需要不断地更新设备和技术，以适应新的法规要求；另一方面，他们还需要培训员工，确保他们了解并能够执行最新的操作程序。这些都需要大量的时间和资金投入。   为了应对这些挑战，制药企业采取了一系列策略。首先，他们加强了与监管机构的沟通和合作，以便更好地理解法规要求，并及时调整自己的生产实践。其次，他们投资于研发，不断创新，以提高产品的安全性和有效性。此外，企业还注重内部质量管理，建立了完善的质量管理体系，以确保每一批次的药品都能达到预定的标准。   在保障公众健康的同时，制药行业也在努力推动可持续发展。这包括采用环保的生产技术，减少对环境的影响；优化供应链管理，提高效率；以及开展社会责任项目，回馈社区。这些举措不仅有助于提升企业的社会形象，也为行业的长期发展奠定了基础。   FDA工厂检查在确保药品安全性和有效性方面发挥着至关重要的作用。面对严格的监管标准，制药行业需要不断适应和创新，以保持竞争力。同时，企业也应该积极承担社会责任，推动整个行业的可持续发展。通过这些努力，我们可以期待一个更加安全、健康的未来。   在这个过程中，每一个环节都不容忽视。从原料的选择到成品的出厂，每一步都需要严格把关。只有这样，才能确保最终到达患者手中的每一片药都是安全可靠的。而这一切的背后，都离不开FDA工厂检查这样的制度安排，它像一双无形的手，引导着整个行业向着更高的标准前进。   在未来，随着全球化的深入和技术的进步，FDA工厂检查的标准可能会越来越高，但这也是对公众健康的一份承诺。制药企业和监管机构需要携手合作，共同面对挑战，不断优化和完善监管体系，让每个人都能用上放心药、安全药。这不仅是对个体健康的守护，更是对整个社会福祉的贡献。    

2025版Pulse Oximeters for Medical Purposes - Non-Clinical and Clinical Performance Testing, Labeling, and Premarket Submission Recommendations指南草案与2013版Pulse Oximeters – Premarket Notification Submissions [510(k)s] Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff指南的差异与主要变化点 2025年初，FDA发布了《Pulse Oximeters for Medical Purposes - Non-Clinical and Clinical Performance Testing, Labeling, and Premarket Submission Recommendations（医用脉搏血氧仪 - 非临床和临床性能测试、标签和上市前提交建议）》指南草案（以下简称2025年草案），该指南草案中的临床性能测试要求与2013年3月发布的指南《Pulse Oximeters – Premarket Notification Submissions [510(k)s] Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff（脉搏血氧仪 - 上市前通知提交 [510(k)s]）》（以下简称2013年指南）相比，存在较大差异，二者的主要变化点归纳如下：  2025年新版指南草案与2013版指南的主要差异项 1. 临床研究参与者数量和多样性要求显著提升 旧版指南：仅要求10名受试者参与临床研究。 新版草案：要求至少150名参与者，且需覆盖不同肤色（使用Monk Skin Tone   Scale评估）、血氧饱和度水平（70%-100%）、年龄、性别、BMI及民族等多样性特征。每个受试者需提供至少20对血氧数据，总计至少3000对数据。 目的：增强样本的代表性，减少因肤色差异（尤其是深色皮肤人群）导致的测量偏差。 2. 肤色评估方法的标准化 新版草案：新增要求，引入主观的Monk Skin Tone   Scale（MST）和客观的个体类型角度（ITA）计算法，对受试者肤色进行系统分类和分组。研究需确保不同MST分组的参与者占比均达到至少30%。 旧版指南：未明确肤色评估方法，可能导致临床数据对肤色影响的覆盖不足。 3. 数据分布与分层的细化 新版草案：要求临床数据需在**不同血氧饱和度区间（如70%-80%、80%-90%、90%-100%）**和不同肤色分组中均衡分布，每个区间至少覆盖一定比例的数据量。例如，每个血氧饱和度区间需包含至少30%的参与者。 旧版指南：未对数据分层提出具体要求，可能影响设备在不同生理状态下的性能验证。 4. 标签声明与透明化要求 新版草案 ：新增标签声明，若设备通过新标准验证，需在标签中明确标注其在不同肤色人群中的性能表现，例如“适用于深色皮肤人群”或“需结合临床判断使用”等警示信息。 旧版指南：未强制要求此类声明，用户可能无法准确了解设备的使用限制。 5. 适用范围与产品分类调整 新版草案：关于适用范围，新版明确适用于特定产品代码（如DQA、NLF、OLK等），同时排除了部分旧版涵盖的代码（如OCH、PGJ等）。 旧版指南：未对适用设备类型进行详细分类，可能导致指南执行中的模糊性。 总结： 新版指南草案的核心目标是提升脉搏血氧仪在不同肤色人群中的准确性，尤其是解决既往研究中因肤色差异导致的测量偏差问题。通过扩大样本多样性、标准化评估方法、细化数据分层及强化标签透明性，FDA旨在推动制造商优化设备性能，并为医疗专业人员提供更可靠的临床决策依据。 Pulse Oximeters for Medical   Purposes - Non-Clinical and Clinical Performance Testing, Labeling, and   Premarket Submission Recommendations指南草案-临床性能测试部分译稿 （1）   受控的去饱和实验室研究 （2）   针对12岁以下儿童群体的脉搏血氧仪的其他考虑事项 （3）   附录B印刷肤色色卡的考虑事项 临床研究对于评估本指导范围内所有脉搏血氧仪系统的安全性和有效性，以及确保不同肤色人群之间性能无差异非常重要。 建议：我们建议按照国际标准 ISO80601-2-61 第二版 2017 年   12 月（2018 年 2 月校正版）的附件 EE 中所述开展对照去饱和实验室研究，以确定血氧饱和度（SpO₂）的精度。我们还建议利用这项研究来证明新的脉搏血氧仪系统不存在性能差异。此外，对于拟用于 12 岁以下儿科人群的脉搏血氧仪系统，我们建议提供 12 岁以下儿科人群的便利性动脉血样本（SaO₂、SpO₂），以确保传感器部位的外形、适配性以及临床性能。 通常情况下，当所提出的替代方案有充分的科学依据支持时，我们打算考虑采用临床测试之外的替代方法来证明实质等同性。例如，当所做的变更或修改不会影响光学链路、信号处理路径以及 SpO₂算法时，可能就不需要额外开展临床研究来证明实质等同性了。 如果进行临床调查以证明实质性等同，即在获得510(k)设备许可之前进行，必须符合医疗器械研究豁免(IDE)规定，即21CFR第812部分。。一般而言，我们认为本指南文件所涉及的脉搏血氧仪应被视作低风险器械；因此，该项研究可能需遵循《美国联邦法规》第 21 卷第 812.2 (b) 部分的简化要求。可参考美国食品药品监督管理局（FDA）题为《高风险和低风险医疗器械研究》的指南。此外，在美国开展旨在证明实质等同性的设备研究的申办者，需遵守关于机构审查委员会（《美国联邦法规》第 21 卷第 56 部分）以及人体受试者保护（《美国联邦法规》第 21 卷第   50 部分）方面的法规，包括知情同意的相关要求。 当向 FDA 提交在美国境外进行的临床研究数据以支持这些器械的 IDE 或上市前提交时，21 CFR 812.28 的要求可能适用。《美国联邦法规》第 21 卷第 812.28 (a) 部分概述了 FDA 接受在美国境外开展的临床研究的数据以支持研究性器械豁免（IDE）或上市前提交的相关条件。如需了解更多信息，请参阅 FDA 的指南《接受临床数据以支持医疗器械申请和提交：常见问题解答》。 在某些情况下，可以使用“真实世界数据（RWD）”，例如，用于支持已获得510(k)批准的设备的适应症扩展或无显著差异性能评估。FDA鼓励制造商在有关RWD有疑问时与该机构联系。对于合法上市的设备收集 RWD 是否需要研究性器械豁免（IDE），取决于具体情况。例如，如果已获批准的设备在正常医疗实践中使用，则可能不需要 IDE。有关此主题的更多信息，请参阅 FDA 指南《使用真实世界证据支持医疗器械监管决策》。         （1）受控去饱和实验室研究 1.目的/目标 进行侵入性受控去饱和实验室研究的目的是验证脉搏血氧仪系统的 SpO2 准确性，并与 CO 血氧仪测量的功能性 SaO2 的参考测量值进行比较，同时证明在不同皮肤色素中的无差异性能。 2.研究设计 我们建议您按照ISO 80601-2-61第二版2017-12(修正版2018-02)附件EE 中描述的方法，在由150名或更多健康参与者组成的有色人种群体中开展研究。 对于研究注册，我们建议如下: 通过视觉评估使用Monk肤色(MST)量表评估研究参与者的前额色素沉着一一这是一种主观肤色注释系统，包含10个级别，具有较高的评级间可靠性（见附录B的打印建议）CIELAB色彩空间术语； 用比色法测定受试者额头色素沉着的L*值和b*值，计算个体类型学角度（ITA），定义为：   按照FDA指南草案“FDA监管医疗产品临床试验和临床研究中种族和种族数据的收集”第三节所述，记录与招募期间种族和民族多样性相关的信息; 将注册研究参与者分配到三个特定的MST组:1-4、5-7、8-10，同时确保以下事项: o至少25%的参与者属于每个MST组; o至少50%的MST组8-10的参与者额部的ITA≤-50°;和 o在每个MST组中，至少40%的参与者为男性，至少40%参与者为女性。 我们建议你在上市前提交文件中提交用于分配肤色（MST）以及评估界面热分析（ITA）所采用的方案。如需额外反馈，我们建议通过美国食品药品监督管理局（FDA）指南《医疗器械提交的反馈请求与会议：Q 提交计划》中所述的预提交流程尽早与该机构进行沟通，以便在开展研究之前提前讨论你拟定的肤色（MST）分配及界面热分析（ITA）评估计划。 此外，我们建议测量与传感器发射器直接接触的表面的界面热分析（ITA）值。对于指尖传感器而言，为了获取适用于传感器放置位置的最广泛的皮肤色素沉着变化情况，我们建议在远节指骨背侧中部有色素沉着的皮肤表面（靠近指甲上皮处，见图 1 中的黄圈部位）评估传感器部位的界面热分析（ITA）值。                                        Figure 1: Image of a   fingertip 我们建议你获取 3000 组或更多的脉搏血氧仪（pulse oximeter）的血氧饱和度（SpO2）与一氧化碳血氧仪（CO-oximeter）的血氧饱和度（SaO2）的配对观测值。我们建议每位参与者提供 20 组或更多的数据对，这些数据对要覆盖血氧饱和度（SaO2）在 70% - 100% 这一区间，并且每个（MST）组（MST 1 - 4、5 - 7、8 - 10）以及每个血氧饱和度（SaO2）十分位数区间（70% ≤ SaO2 <   80%、80% ≤ SaO2 <   90%、90% ≤ SaO2 ≤ 100%）的数据对至少要占 30%。我们建议你按参与者提供一份数据对的清单列表。 如需了解有关上市前临床研究设计原则的更多信息（这些原则对于确定医疗器械的实质等同性或安全性及有效性起着关键作用），请参考美国食品药品监督管理局（FDA）的指南《医疗器械关键临床研究的设计考量》。 3.纳入/排除标准 我们建议您的参与者是健康的成年人，能够耐受ISO 80601-2-61第二版2017-12(修正版2018-02)附件EE中描述的去饱和。此外，我们建议排除传感器部位或前额肤色不均匀的参与者。 4.参与者人口统计学 我们建议，用于确定SpO2准确性的研究人群应包括从现有健康参与者池中连续选出的不同参与者，而不应包括来自同一设备校准曲线开发研究的参与者。 我们认为，种族和族裔数据的收集和呈现通常应在上市前提交给FDA，如FDA指南草案“FDA监管医疗产品临床试验和临床研究中种族和民族数据的收集”中所述。 您应该描述可能影响该研究结果的参与人群特征，包括： l  年龄; l  性别; l  体重指数; l  自我/护理者报告的种族; l  自我/护理者报告的种族; l  每个参与者的额头MST值和ITA值; l  发射器传感器位置的ITA值; l  传感器部位解剖学适用尺寸范围; l  研究参与者在获得数据时对(SaO2，SpO2)时的百分比调制范围;以及 l  每个MST组耐受完全去饱和(降至SaO2的70%)的百分比。   了解更多关于医疗器械临床试验中年龄、种族、族裔和性别特定数据评价和报告的信息，请参阅FDA的指南“医疗器械临床试验中性别特定数据评价”和“医疗器械临床试验中年龄、种族和族裔特定数据评价和报告” 5.协议 我们建议您在获取数据对(SaO2，SpO2)时，为研究参与者提供百分调制范围，并在上市前提交中描述获得这些值的方法。 此外，我们建议对所有用于运动条件下的连续(实时监测和连续数据归档)脉搏血氧计和非连续脉搏血氧计进行运动条件下的SpO2准确性测试。我们建议在测试报告中包括有关每种运动的特性的描述，包括所选测试中的运动幅度、类型和频率，以及为设备指定用途的方法的合理性。 6.有效性终点和数据 我们建议将小于 3% 的 Arms（精度范围，可能是特定指标相关概念，需结合具体语境）规格以具有统计学意义的方式呈现出来，例如采用 95% 置信区间（95% CI）来展示。我们认识到，精度除了受其他因素影响外，还是参与者特征、应用部位以及传感器几何形状的函数。表 3 概述了在血氧饱和度（SpO2）处于   70% 至 100% 的正常条件下，测量值（SpO2）与参考值（SaO2）之间的推荐 Arms（精度范围）。     7. 统计分析考量 i. 共同主要分析 对于关键的对照去饱和研究，我们建议对以下性能指标进行共同主要分析： 1.SpOz对所有研究参与者的准确性(Arms)。 2.SpOz偏差(平均误差)是额头Sa02和MST的函数。 3.SpOz偏差(平均误差)，作为Sa0z和ITA的函数，测量在与设备传感器发射器接触的皮肤表。 ii. 推荐的成功标准 对于共同主要分析，我们推荐以下成功标准： l  总体精度：Arms（精度范围）小于 3%。即整体的精度要达到这一指标要求。 l  非差异性性能评估 1：在MST组 1 - 4、5 - 7 和 8 - 10 的两两比较中，对于 70% ≤ SaO₂ ≤ 85% 这一区间，SpO₂偏差的最大差值要小于 3.5%；而对于 85% < SaO₂ ≤ 100% 这一区间，SpO₂偏差的最大差值要小于 1.5%。 l  非差异性性能评估 2：在发射器传感器部位的界面热分析（ITA）出现 100 点变化时，对于 70% ≤ SaO₂ ≤ 85% 这一区间，SpO₂偏差的差值要小于 3.5%；对于 85% < SaO₂ ≤ 100% 这一区间，SpO₂偏差的差值要小于 1.5%。 我们建议所有这三项成功标准都应以具有统计学意义的方式呈现，要么采用显著性水平为 2.5% 的单侧假设检验（原假设的 p 值小于 2.5%），要么采用双侧 95% 置信区间（95% 置信区间的界限意味着参数的成功标准得以达成）。 为了直观地描述设备性能（即一致性、偏差和不确定性），美国食品药品监督管理局（FDA）建议，在上市前提交的文件中，通常应提供（Bland Altman）图、修改后的（modified Bland   Altman）图、Q-Q图以及逆预测图。FDA   建议，绘制这些图时应使用符号或颜色来标识MST组（1 - 4、5 - 7 和 8 - 10）。FDA   还建议在（Bland Altman）图和修改后的（Bland Altman）图应包含 95% 一致性范围。 iii样本量 研究参与者的样本量应取为满足各项成功标准并使其具有统计学意义所需的足够检验效能（建议检验效能达到 80% 或更高）所对应的样本量中的最大值。为达到足够的检验效能，美国食品药品监督管理局（FDA）建议选取符合第四节 O (1) b 部分所述入选标准的 150 名或更多参与者作为样本量。 合适的研究参与者数量取决于脉搏血氧仪的精度、数据的变异性以及每位参与者配对重复测量（SpO₂、SaO₂）的平均次数。我们建议每位参与者平均进行 20 - 24 次同步配对重复测量，每位参与者最少进行 17 次、最多进行 30 次配对测量，并且在每个血氧饱和度（SaO₂）十分位数区间（70% ≤ SaO₂ < 80%、80% ≤ SaO₂ < 90%、90% ≤ SaO₂ ≤ 100%）的数据对至少要占 30%。 当存在关于数据变异性或脉搏血氧仪精度方面的不确定性时，若可行的话，开展一项能根据累积数据调整样本量的适应性研究可能是有优势的。 iv. 分析人群与方法 性能指标应使用意向性诊断（ITD）分析人群来进行分析，意向性诊断分析人群定义为纳入研究的所有参与者以及所有（SpO₂、SaO₂）的配对重复测量数据，即便其中一项或两项数据无效、无法评估或缺失也应包含在内。换句话说，无论数据是否完整，参与者以及配对重复测量数据都不应从分析人群中排除。你应当报告不完整数据对的数量及所占比例。 v. 缺失数据 减少缺失数据的举措： 我们建议你描述在研究过程中打算采取的用以尽量减少参与者中途退出以及缺失数据情况发生的措施。 记录缺失数据的原因： 我们建议你在出现缺失数据时明确其原因，例如： l  参与者中途退出； l  参与者的配对重复测量次数不足（数量或血氧饱和度覆盖范围方面）； l  参与者被排除在分析之外； l  配对重复测量数据不完整（SpO₂或 SaO₂无效或缺失）。 为了能完整且详细地说明所有研究参与者的情况，我们建议你在研究期间收集完整的信息。如果没有完整信息，数据可能会被排除在分析之外，这有可能引入分析偏差，进而危及关于你的设备的实质等同性或安全性及有效性所能得出的结论。 h. 将传感器分组进行测试 如果某些传感器具有相似的设计或等效的性能，那么将它们分组进行测试可能是合适的。如果传感器包含相同的材料和光电组件，并且具有等效的传感器特性（例如使用位置），我们就认为它们具有相似的设计。如果你选择基于相似设计对传感器进行分组测试，我们建议你指明每组内的所有传感器是否都包含相同的材料和光电组件，并描述分组的理由。一般来说，夹式传感器和粘贴式传感器不应基于相似设计进行分组，因为它们在外形、适配性和功能规格方面存在差异。如果你选择基于等效性能对传感器进行分组测试，我们建议你提供有效的科学证据和统计分析来证明测试结果是可汇总的。 （2）针对适用于 12 岁以下儿科人群的脉搏血氧仪的其他注意事项 如果脉搏血氧仪系统打算用于 12 岁以下的儿科人群，那么应当考虑能支持相关儿科亚人群临床性能准确性以及相关病理生理状态的数据。正如本指南前面所提到的，由于脉搏血氧仪传感器的形状和贴合度存在显著差异，这种差异可能导致系统整体准确性的不同，所以在成人群体中对脉搏血氧仪系统进行的临床性能测试（见第四部分 O (1)）可能不足以支持某些儿科亚群体（如新生儿、婴儿和 12 岁以下儿童）的临床性能。 如果该设备打算用于 12 岁以下的儿科人群，美国食品药品监督管理局（FDA）建议制造商通过以下方式来验证该设备在这类人群中的性能： （1）按照第四部分 O (1) b 中所述，使用儿科传感器在不同肤色的成年参与者中评估脉搏血氧仪系统的性能； （2）针对使用适应症和传感器放置位置所特定的年龄范围（及相关的临床相关病理生理状态）内的儿科参与者评估其性能。 具体来说，这部分内容主要是在强调当脉搏血氧仪用于 12 岁以下儿童时，不能简单地以成人测试数据来推断其在儿童中的性能。因为儿童和成人在生理状态、传感器贴合度等方面都有差异。FDA 提出的验证方法中，第一点是利用成人参与者来初步评估儿科传感器性能，因为成人配合度高，且可以通过选择不同肤色的成人来模拟一些可能的情况；第二点则是直接针对目标儿科人群进行性能评估，并且要考虑到不同年龄阶段的儿童有不同的临床病理生理状态，这些都会影响脉搏血氧仪的性能，例如新生儿的生理特点和较大儿童就有很大不同，所以要根据具体的使用指示和传感器放置位置，在特定年龄范围的儿科人群中进行性能评估。 尽管儿科（例如新生儿）临床研究相较于成人对照实验室研究更能代表预期用途，但抽样的数据对可能无法涵盖在成人对照研究中已验证的整个血氧饱和度（SaO2）范围，而且这些数据是在非受控条件下（例如温度、合并症、非同步数据对）获取的。不过，我们建议你提供来自足够数量参与者的数据及样本，这些参与者要在人群亚组中均匀分布，并且你需要对样本量以及数据对（SaO2、SpO2）的血氧饱和度范围作出合理说明。 此外，我们建议在获取数据对时纳入研究参与者的调制百分比范围。如果你的研究按皮肤色素沉着情况进行招募（即预计你儿科亚组中传感器放置部位的皮肤色素沉着变化比对照去饱和成人研究中的变化更大），我们建议你在上市前提交的文件中纳入所报告的每个参与者的种族、族裔、（MST）测量部位、（MST）值，以及每个相关儿科亚组在发射器传感器部位的界面热分析（ITA）值。 如需获取关于验证适用于 12 岁以下患者人群的脉搏血氧仪性能的额外反馈，我们强烈建议通过预提交流程尽早与美国食品药品监督管理局（FDA）进行沟通，正如   FDA 指南《医疗器械提交的反馈请求与会议：Q 提交计划》中所述，以便针对每种设备讨论支持儿科适应证的方法及特殊考量事项。 附录 B. 打印肤色（Monk Skin Tone）色卡的考量因素 应当使用在CIELAB 等标准化色彩空间中有明确定义的色阶来支持对无差异性能的评估，正如本文档第四节 O (1) b 部分所描述的那样。可供选择的选项之一是肤色（MST）色阶。美国食品药品监督管理局（FDA）建议按照肤色（MST）方法来评估肤色，其中色卡是基于表 B1 中以下的 L*a*b * 值来制作的。我们建议使用经过校准的打印机在合适的纸张上专业打印色卡。色卡的准确性应当用经过校准的分光光度计来进行验证。    表 B1：CIELAB   色彩空间中定义的肤色（MST）色阶 目前该草案正处于FDA向公众征求意见期，征求意见将于2025年3月10日结束。待指南正式稿发布后，新版指南将取代2013版指南。血氧仪厂家需按照新版指南对自己的产品进行全面评估，以确保产品的各项性能符合新版指南要求。   瑞恩尼集团在医疗器械上市前咨询领域沉浸多年，具有多个血氧仪上市前提交并成功获证的案例。旗下子公司广州助医通医药咨询有限公司承担临床CRO业务，与多家研究中心具有良好的长期合作关系，已共同合作成功完成多个血氧仪临床性能验证，助力企业完成产品在相关国的认证并合规上市。   无论是助医通的临床CRO业务还是深圳瑞恩尼的上市前咨询业务，整个团队均具有丰富的血氧仪上市前提交的案例经验。有任何相关问题，欢迎联系我们。  

在全球医疗器械市场中，合规性和安全性始终是企业立足的基石。随着国际贸易的不断发展，医疗器械单一审核程序（MDSAP）认证成为了许多医疗器械制造商拓展国际市场的关键。然而，面对复杂多变的国际法规和严格的监管要求，如何高效地通过MDSAP认证，确保产品在多个国家市场的顺利流通，成了众多企业亟待解决的问题。   MDSAP认证是一个旨在简化医疗器械进入加拿大、澳大利亚、巴西以及日本市场过程的程序。它允许参与该计划的国家的监管机构接受彼此的审核结果。这意味着如果一个产品通过了其中一个国家的审核，它将自动被其他参与国家接受，从而大大减少了重复工作，提高了市场准入效率。   要成功获得MDSAP认证，首先需要对目标市场的法规有深入的了解。每个国家都有其特定的医疗器械法规和标准，比如加拿大的健康加拿大、澳大利亚的治疗用品管理局（TGA）、巴西的国家卫生监督局（Anvisa）以及日本的药品和医疗器械署（PMDA）。这些机构不仅要求产品质量符合规定，还要求生产过程遵循严格的质量管理体系。   接下来，企业需要建立或优化其质量管理体系，确保它能满足各个市场的要求。这通常涉及到文档的准备、流程的审查以及员工培训等多方面的工作。此外，企业还需要准备详尽的技术文件，包括产品设计、制造过程、质量控制和临床评估报告等，以证明其产品的安全有效。   为了帮助企业更好地应对这一挑战，专业的咨询顾问可以提供全方位的支持和服务。从法规解读到文件准备，从流程优化到员工培训，再到最终的审核辅导，专业的团队能够为企业提供一站式解决方案，确保它们顺利通过MDSAP认证。   除了专业知识和技术指导外，成功的案例分享也是不可或缺的一环。通过学习那些已经成功通过MDSAP认证的企业的经验，可以为即将踏上这一旅程的企业提供宝贵的参考。例如，有些企业可能通过强化内部沟通、提前规划资源分配或是采用先进的技术工具来提高审核效率。   专家的见解同样重要。行业专家通常会密切关注最新的法规动态和技术发展，他们的建议可以帮助企业预见潜在的风险并制定相应的应对策略。例如，对于即将出台的新标准或政策变化，专家可以提供及时的信息更新和影响分析，帮助企业做出调整。   在实施MDSAP认证的过程中，企业还应该注意持续改进。即使获得了认证，也不意味着可以高枕无忧。监管机构可能会进行定期的监督检查，或者在出现新的安全问题时发起额外的审核。因此，企业需要保持对质量管理体系的持续关注和完善，确保长期合规。   值得一提的是，虽然MDSAP认证为企业带来了诸多便利，但它也对企业的管理体系和产品质量提出了更高的要求。这不仅是一个挑战，也是一个提升自身实力的机会。通过这一过程，企业可以建立起更加严谨的管理制度，提高产品和服务的质量，从而在国际市场上赢得更多的信任和机会。   MDSAP认证是医疗器械制造商进入国际市场的重要通行证。通过深入了解各国法规、建立健全的质量管理体系、准备充分的技术文件，并在专业咨询顾问的帮助下，企业可以有效地应对这一挑战。同时，持续的学习、改进和创新将是企业在不断变化的全球市场中保持竞争力的关键。   如果您的企业正面临着MDSAP认证的挑战，不妨考虑寻求专业的咨询服务。我们的团队拥有丰富的经验和专业知识，致力于帮助您的企业顺利通过认证，开拓国际市场。联系我们，让我们一起为您的产品合规之旅保驾护航。    

在当今社会，随着人们健康意识的显著提高和医疗技术的飞速进步，高质量、安全有效的医疗器械成为了市场的迫切需求。然而，面对日益复杂的注册流程和严格的监管要求，许多医疗器械制造商在将产品推向市场时遭遇了重重障碍。正是在这样的背景下，专业的医疗器械注册代理机构显得尤为重要，它们不仅帮助制造商完成繁杂的注册程序，更是确保产品能够迅速且高效地进入市场的关键力量。本文将深入探讨医疗器械注册代理的重要性，分析其在推动医疗创新、保障公众健康方面所发挥的作用，并展望行业未来的发展趋势，为相关从业者提供有价值的洞见。   医疗器械注册代理机构的核心价值在于其专业性和服务能力。这些机构通常拥有一支由行业专家、法规顾问、项目管理师等组成的专业团队，他们熟悉各国和地区的法律法规，精通医疗器械注册的每一个环节，从前期的市场调研、产品分类，到准备必要的技术文档、临床试验报告，再到提交申请材料并与监管部门沟通协调，直至最终获得注册证，整个过程都需严格按照规范操作，确保每一步都准确无误。这种全方位的服务极大地缩短了产品上市时间，降低了企业因不熟悉流程而产生的风险成本，使制造商能够专注于研发和生产，加速新产品的推出速度，从而更快地满足市场需求。   医疗器械注册代理机构在促进医疗创新方面也发挥着不可忽视的作用。随着科技的进步，新型医疗器械层出不穷，但这些创新产品往往需要经过复杂而漫长的注册过程才能进入临床应用。注册代理机构凭借其专业知识和丰富经验，能够帮助企业更好地理解监管要求，设计合理的临床试验方案，收集并整理科学严谨的数据资料，提高产品获批的可能性。此外，它们还能根据最新的研究成果和技术趋势，为企业提供市场准入策略建议，助力创新型医疗器械早日惠及患者，推动整个行业的技术进步和医疗服务质量的提升。   保障公众健康是医疗器械注册代理机构的另一项重要使命。医疗器械直接关系到患者的治疗效果和生命安全，因此，其安全性和有效性必须得到严格验证。注册代理机构通过参与产品的测试、评估和审核过程，确保每一件进入市场的医疗器械都符合国际和国内的质量和性能标准，有效预防不合格产品流入市场，保护消费者的权益不受侵害。同时，它们还会定期跟踪已上市产品的使用情况和反馈信息，协助监管机构进行风险管理和质量控制，持续提升医疗器械的整体水平。   尽管医疗器械注册代理机构在推动行业发展中扮演着重要角色，但当前也面临着一些挑战。首先，全球化背景下的跨国注册需求增加，不同国家和地区的法规差异给统一管理和协调带来了难度。其次，随着人工智能、大数据等新技术的应用，医疗器械的复杂性和多样性不断提升，对注册人员的专业素养提出了更高要求。再者，市场竞争加剧导致部分代理机构可能会采取不正当手段争夺业务，损害整个行业的信誉。   面对这些挑战，未来医疗器械注册代理机构的发展应着眼于以下几个方面：一是加强国际合作与交流，建立更加紧密的全球网络，以应对跨区域注册的需求；二是不断提升内部团队的专业能力和技术水平，特别是在新兴技术领域培养更多的专业人才；三是强化行业自律，建立健全诚信体系，维护公平竞争的市场环境；四是利用数字化工具优化工作流程，提高效率的同时降低成本。   医疗器械注册代理机构作为连接制造商与监管机构之间的桥梁，对于加快医疗器械上市进程、促进技术创新、保障公共健康具有不可或缺的作用。随着行业的发展和社会的需求变化，这些机构需要不断适应新的形势，提升服务质量和效率，以更好地服务于广大患者和整个社会的健康事业。对于有意进入这一领域的企业和个人而言，深刻理解其价值和面临的挑战，把握未来的发展趋势，将是取得成功的关键。